Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展等奖项回顾

类风湿性行业关键因素困难重重年度回顾为我们描绘不止了在即使如此的 2018 年中不会所取得的关键因素困难重重，在这些文章中不会，该行业的主要专家描述了他们分派的上半年 3-5 项关键因素困难重重，概述了它们的外科影响，以及对理论上和未来研究工作的影响。

该年度回顾的网站发表于风湿行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响遗传质质 IF：15.661）上，小编将带您饱览类风湿性行业21世纪困难重重的精彩内容。

1-哮喘的持续性和用药

2018 年，哮喘复发的用药取得了重大困难重重，显现不止来了一种新由医护执法人员核心人物的减小肝脏腹水的政府机构作法，并有迹象表明别嘌呤醛或许比非布司他很强越来越容易的心肺部可靠度。

关键因素困难重重：

以医护执法人员为核心人物的医疗可以优化哮喘症状的治果，而且很强如此一来本实用性 1

非布司他在哮喘和乳癌症状中不会应轻率适用 2

IL-1β抑制剂皮尔斯单抑止可以持续性哮喘复发而不发生变化肝脏腹水低水平 3

哮喘的政府机构促请

编号

中选看法

1

医疗执法人员需提供医疗就其文档，准备好症状教育文书工作

医疗执法人员适用类风湿性学不会肝脏腹水促请同步进行达标用药，进而提供有效的哮喘政府机构

克服症状对病因的看法，并向他们提供有关哮喘的性质、缘故、关联、恶果和用药促请的文档

2

评估哮喘的严重程度和败血症

哮喘的严重程度可以通过哮喘石的长期存在或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、糖尿病、慢性肾脏病因、乳癌、厌食症等共病应同步进行筛查和相应用药

3

基本上肝脏腹水低剂量的前提

一般症状 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、侵蚀性哮喘症状 5 mg/dl

4

开始降腹水用药

根据长期存在的败血症选取减小腹水用药和都是在用药的低剂量

适用别嘌呤醛作为主力用药

非布司他用药同时长期存在乳癌的症状需要轻率

确保症状对或许在开始减小腹水用药之后频繁时有发生的哮喘复发有持续性措施，有持续性哮喘复发的月所

5

检测肝脏腹水和滴定腹水用药以达到前提

每月检测肝脏腹水，直到达到前提

频繁的随访症状或许有助于坚持用药

确保降腹水用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞生质合如此一来是 RA 潜在的靶向用药简而言之

即使如此肝细胞生质合如此一来一直是有机体学的21世纪，但在即使如此的十年中不会，我们逐渐认清肝细胞有机体能量学在调控免疫肝细胞功能方面的更进一步。2018 年的子系统研究工作已经特别强调肝细胞生质合如此一来是类风湿皮肤病的潜在用药靶标。

如何通过新陈生质合如此一来来抑制炎症的呢？下面我们来看类风湿皮肤病 (RA) 中不会肝细胞生质合如此一来调控动质肝细胞和免疫肝细胞的炎症过程，如下所示所示。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 肝细胞内 RA 关节如此一来纤维肝细胞样滑上皮细胞肝细胞的摧残性。通过琥珀酸复合物 GPR91 吸收的琥珀酸抑止肺脏肝细胞的肺部生如此一来，通过低氧抑止遗传质质 1α(HIF1α) 调控肺部肺脏生长遗传质质 (VEGF) 生如此一来。的单肝细胞不会中不会灭活代谢糖苷嘌呤 3β(GSK3β) 所致丝氨酸和氧化磷酸化减小，活性氧生如此一来减小，核糖体上皮细胞电位减小，核糖体就其上皮细胞的形如此一来。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素困难重重：

如此一来纤维肝细胞样滑上皮细胞肝细胞超丝氨酸，强调大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，肝细胞内其摧残表HG；阻断 HK2 是一种新用药策略 1

通过琥珀酸复合物 GPR91 摄取的琥珀酸抑止肺脏肝细胞的肺部生如此一来表HG，通过低氧抑止遗传质质 1α肝细胞内肺部肺脏生长遗传质质分泌，所致迁移、摧残和肺部转化成减小 2

在类风湿性皮肤病和腹腔病因中不会，代谢糖苷嘌呤 3β简而言之肝细胞内缺少细胞质到核糖体运钙，肝细胞不会的生质合如此一来活动减小 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病子系统中不会微有机体一组的发挥作用

近期皮肤病（SLE）是多器官自身免疫病因的体现，它是由宿主威慑简而言之的过份活化和对最必需的灵魂一组如此一来部分的免疫识别激起。在 2018 年，胃免疫和候选流感病毒的功能障碍扩张如此一来为 SLE 得病子系统中不会最21世纪的关键因素困难重重。

关键因素困难重重：

在狼疮易感豚鼠和近期皮肤病 (SLE) 症状亚群中不会，流感病毒从胃转移到肝，或许驱动介导就其抑止原质的强调和自身特异性的产生 1

对核糖体 Ro60 的原始细菌共栖分化成质同步进行免疫启动，可使易感个体产生生理反应自身免疫和病因就其的自身免疫 2

与干燥综合症症状十分相似，SLE 症状胃菌类多样性受限；比起之下，这四一组症状的口腔菌类一组如此一来有不大差异 3

下面是或许激起 SLE 得病的致病有机体子系统示意所示：在健康年轻人中不会，胃两处仅存，由多种质种一组如此一来的胃菌类处于动态平衡点长时间。时有发生轻微的近期皮肤病 (SLE) 或许与胃菌类多样性受限和胃两处受损有关，从而所致许多不同的菌类就其的免疫功能障碍。细菌转移到引流上皮细胞和肝可所致芳基烃复合物 (AhR) 子系统的激活、I HG介导 (IFN) 就其抑止原质的强调减小以及自身特异性的产生。早期胃定植形如此一来 B 肝细胞努，并且有助于微有机体群质种的平衡点和对涉及自身免疫得病中间体的人类自身抑止原的细菌直向分化成质的依赖性。去除于细菌直系分化成质可以导致自身特异性（例如核糖核抑止原 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 抑制剂来可用性用药

Wnt 接收机发挥作用于简而言之是现今用于穿孔质疏松症的合如此一来生质合如此一来治疗的前提。2018 年的研究工作揭示了越来越多关于抑制控制 Wnt 就其接收机发挥作用于的文档，包括天然 Wnt 抑制子系统和新合如此一来生质合如此一来接收机简而言之，可以用来克服理论上用药造如此一来了的关键时刻。

关键因素困难重重：

抑制 Wnt 抑制剂在穿孔中不会的降至，这或许是抑止凝固抑止原治疗的合如此一来生质合如此一来发挥作用的网络服务期缘故，也或许是抑止 Dickkopf 就其抑止原 1 治疗的可用功效的缘故 1-2

Wnt1 接收机简而言之或许是一种新低密度脂抑止原复合物就其抑止原 5 (LRP5) 独立的合如此一来生质合如此一来简而言之 3

基本上认为鞘氨醛-1-过氧是偶联遗传质质，现在或许是抑止吸收用药的靶标 4

针对经典 Wnt 接收机发挥作用于的治疗造如此一来了的关键时刻有很多：针对低密度脂抑止原复合物就其抑止原 5 (LRP5) 肝细胞内的 Wnt 肝细胞遗传质质 (Wnt/LRP5 肝细胞遗传质质) 的抑止凝固剂用药的初始低剂量虽然是合如此一来生质合如此一来的，但不会导致天然 Wnt 抑制剂的降至，并在先前完全相同低剂量的用药中不会被变形。随着时间的推移，这种降至抑制了用药的合如此一来生质合如此一来发挥作用，所致「用药网络服务」。2018 年确定了包含 Wnt 肝细胞遗传质质和鞘氨醛-1-过氧接收机简而言之在内的合如此一来（或半合如此一来）接收机简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 抑制剂降至的约束尚不正确。收复 Wnt 抑制剂降至的其他作法是阻断多种抑制剂或转用无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选取性 JAK 抑制剂时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）抑制剂（jakinibs）通过大量肝细胞遗传质质靶向三角洲接收机发挥作用于，可有效用药自身免疫性病因和风湿性病因。现在已经研发不止新 JAK 抑制剂，可以选取性抑制个体 JAK 肝细胞简而言之，拥有越来越窄肝细胞遗传质质五音，但这些抑制剂与这两项药质比起如何？

关键因素困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 选取性抑制剂，在银屑病皮肤病的用药中不会显著，且没有意想不到的可靠度疑问 1

萘类萘拒绝接受的强直性脊柱炎症状选用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期抑止病毒表明选取性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中不会的确实 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇